چخوف در نیمهٔ سال ۱۸۸۰ تحصیلات دانشگاهی خود را در رشتهٔ پزشکی در دانشگاه مسکو آغاز کرد. در همین سال نخستین مطلب او چاپ شد. برای همین این سال را مبدأ تاریخی آغاز نویسندگی چخوف برمی‌شمارند. چخوف در نامه‌ای به فیودور باتیوشکوف می‌نویسد: «نخستین تکهٔ ناچیزم در ۱۰ تا ۱۵ سطر در نشریهٔ «دراگون فلای» در ماه مارس یا آوریل ۱۸۸۰ درج شد. اگر آدم بخواهد مدارا کند و این نوشتهٔ ناچیز را آغازی به‌حساب بیاورد، بنابراین سالگرد (بیست و پنج سال نویسندگی) من زودتر از ۱۹۰۵ فرا نخواهد رسید.» آنچه چخوف به آن اشاره می‌کند در واقع داستان کوتاهی است به نام «نامهٔ ستپان ولادیمیریچ اِن، مالک اهل دُن، به همسایهٔ دانشمندش، دکتر فریدریخ» که در مجلهٔ سنجاقک شمارهٔ ۱۰ منتشر شد. او در سال‌های ۱۸۸۰ تا ۱۸۸۴ علاوه برآموختن پزشکی در دانشگاه مسکو با نام‌های مستعاری مانند: آنتوشا چخونته، آدم کبدگندیده، برادر برادرم، روور، اولیس… به نوشتن بی‌وقفهٔ داستان و طنز در مجله‌های فکاهی مشغول بود و از درآمد حاصل از آن زندگی مادر، خواهر و برادران‌اش را تأمین می‌کرد. او در ۱۸۸۴ به عنوان پزشک فارغ‌التحصیل شد و در شهر واسکرسنسک، نزدیک مسکو، به طبابت پرداخت. اولین مجموعه داستان‌اش با نام قصه‌های ملپامن در همین سال منتشر شد و اولین نقدها دربارهٔ او نوشته شد. در دسامبر همین سال هنگامی که چخوف ۲۴ساله بود اولین خلط‌های خونی که نشان از بیماری مهلک سل داشت مشاهده شد.